Izzie ha iniziato la chemioterapia ma sembra non risentire degli effetti collaterali dei farmaci, però approfitta della sua malattia per controllare i suoi amici e organizzare un matrimonio in grande stile per Meredith.

In ospedale arrivano due uomini vittime di un incidente automobilistico: uno è stato investito e l'altro era al volante ma i due si incolpano a vicenda; Mark e Derek si occupano del guidatore che è in pericolo di vita, mentre Alex e George si occupano dell'uomo investito; O'Malley pensa che il paziente abbia tentato il suicidio e chiede a Karev di chiedere un consulto psichiatrico.

Mark e Derek continuano a non parlarsi e la cosa preoccupa molto Lexie che mangia in continuazione per placare lo stress; visto che dovrà assistere a un intervento insieme a loro due, chiede alla sorellastra di intervenire perché la situazione è insostenibile.

Owen si sente in colpa per aver tentato di uccidere Cristina nel sonno e prova a fare psicanalisi con la dottoressa Wyatt (la stessa a cui si rivolse Meredith) e sfoga la sua tensione su Karev.

Il padre di Callie si presenta in ospedale perché ha saputo che la figlia ha divorziato, quando lei gli presenta Arizona come sua ragazza, lui reagisce molto male e cerca di obbligarla a tornare a casa con lui.

Durante l'intervento di Sloan e Shepherd c'è una complicazione ma Mark rimedia in maniera rapida e accurata sorprendendo in positivo l'amico che dopo l'intervento, mentre parlano con la moglie del paziente, da tutti i meriti a lui.

Izzie cerca di tenersi occupata tutto il giorno con l'organizzazione del matrimonio e davanti a tutti si mostra forte e allegra ma quando è sola deve cedere agli effetti collaterali della chemioterapia; quando gli amici scoprono quanto sta male decidono di accontentarla e Meredith prova gli abiti da sposa nella sua stanza.

Il paziente di George scappa e si butta da una finestra, Alex lo incolpa ma Hunt se la prende con Karev perché lui è il responsabile del pronto soccorso e ha passato più tempo con Izzie che lì; per fortuna George riesce a intervenire sul paziente a salvarlo, Owen si congratula con lui e gli consiglia di specializzarsi in traumatologia perché è molto portato per quel campo.

Miranda si occupa di una bambina di sei anni affetta da una malattia non curabile che sta trascorrendo in ospedale le sue ultime ore di vita, mentre il padre non si arrende e cerca di fare qualsiasi cosa per salvarla ma alla fine deve rassegnarsi alla morte della figlia.

Alla fine della giornata Meredith rassicura Lexie sul matrimonio perché essendo sua sorella sarà una delle damigelle d'onore, inoltre Mark e Derek tornano a casa insieme finalmente riappacificati e quindi la piccola Grey può smettere di abbuffarsi.

Il signor Torres da un ultimatum alla figlia: o tornerà a casa con lui, o dovrà rinunciare al suo fondo fiduciario e tagliare i ponti con la sua famiglia, lei sceglie a malincuore la seconda opzione.

Alex incontra George da Joe e chiede scusa per averlo aggredito in ospedale, dice che è nervoso per la malattia di Izzie perché lei sta veramente molto male.