La madre di Derek verrà in città per conoscere Meredith e lei è molto nervosa perché sa di essere il tipo che non piace alle suocere, così si lascia condizionare dai suggerimenti di Izzie per fare colpo.

Il serial killer è ancora in ospedale e le sue condizioni sono ancora gravi, se non verrà operato nuovamente potrebbe morire ma visto che la sua esecuzione è prevista tra cinque giorni preferisce morire in ospedale piuttosto che nel braccio della morte.

Jackson, il bambino di cui si occupano Miranda, Alex, Sadie e Arizona, ha bisogno di nuovi organi; per fortuna è molto in alto nella lista trapianti ma la Bailey vorrebbe farlo salire ancora per farlo stare bene al più presto.

Il maggiore Hunt chiede un appuntamento a Cristina perché lei è stufa dei suoi alti e bassi e lui non vuole perderla; Mark si sente in colpa perché va a letto con Lexie e non può farne a meno, così ne parla con la madre di Derek visto che l'ha praticamente cresciuto lei.

Mark e Callie si occupano di un uomo che è andato in Cina per farsi fare un'operazione di allungamento alle gambe riportando una grave infezione; le sue condizioni sono molto gravi e quindi i medici sono costretti a togliergli una parte di osso rendendolo ancora più basso.

Il serial killer conosce per caso Jackson e quando scopre che ha bisogno di un trapianto gli offre i suoi organi perché vuole fare qualcosa di buono prima di morire, Meredith fa il test di compatibilità ma Derek insiste nel voler operarlo perché non vuole farlo morire in ospedale.

Izzie continua a vedere e parlare con Denny ma alla fine della giornata capisce che deve "rompere" con lui perché non può andare avanti con lui.

Fortunatamente trovano un donatore per Jackson ma purtroppo durante il trapianto qualcosa va storto e i dottori non possono portare a termine l'intervento, così dovranno aspettare altri organi.

Meredith decide di smettere di fingere con la madre di Derek e le dice tutta la verità ma nonostante questo lei pensa che sia quella giusta per suo figlio e, infatti, più tardi consegna a Derek un anello che suo padre aveva messo da parte per lui e la sua futura nuora.

Owen si presenta ubriaco e in ritardo all'appuntamento facendo arrabbiare Cristina, confessa che è il suo primo appuntamento dopo cinque anni e che ha bevuto un po' per rilassarsi ma non pensava di ubriacarsi.

Quando Meredith scopre cos'è successo a Jackson va dal serial killer a dirglielo, poi dice che Shepherd ha dovuto asportare un pezzo del suo cranio e che quindi dovrà stare molto attento nei movimenti perché anche un piccolo urto potrebbe far aumentare nuovamente la pressione sanguigna e farlo morire in poco tempo, dopo che lei va via lui inizia a dare testate contro il letto e inizia a sanguinare.

Alex propone a Izzie di approfittare dei loro due giorni di ferie per fare un viaggio insieme e farle conoscere sua madre, lei accetta molto volentieri.