Owen tenta di strangolare Cristina nel sonno ma per fortuna viene svegliato da Callie che salva la collega e chiama subito Meredith che ovviamente si arrabbia con Hunt anche se l'amica lo perdona subito perché sa che è stato un incubo legato all'Iraq.

La mattina della craniotomia di Izzie, Derek si presenta a casa di Meredith con l'anello di fidanzamento ma lei non vuole che la proposta sia fatta in quel modo e dice che ne riparleranno dopo l'intervento.

Izzie dovrà sottoporsi a molte cure e interventi per avere la possibilità di salvarsi, i suoi amici e colleghi sono molto preoccupati ma nonostante questo evitano di stare con lei tutto il giorno e l'unica che va a farle visita è la dottoressa Bailey, che è anche la specializzanda assegnata al suo caso.

Mark, Alex e Lexie si occupano di un'anziana paziente che sta per morire, i nipoti sono venuti da altri stati per darle l'ultimo saluto e sono molto impazienti perché alla zia era stato prognosticato un mese di vita circa tre anni fa e ogni volta che i medici dicono che sta per morire loro devono correre al suo capezzale inutilmente.

Shepherd propone a Owen di sottoporsi a dei controlli neurologici per curare i suoi problemi causati da stress post-traumatico ma Hunt si rifiuta di essere curato perché crede di poter guarire da solo.

George è arrabbiato perché Izzie si è confidata con Cristina e non con lui anche se le ha chiesto più volte cosa non andava in lei; Callie invece si sente in colpa perché aveva desiderato la morte della Stevens quando era andata a letto con George.

Derek è preoccupato per il suo rientro in sala operatoria e tutto l'ospedale parla di lui e delle sue capacità di chirurgo che ultimamente sono state messe in dubbio ma Meredith ha fiducia in lui e infatti l'intervento va bene.

Webber dice a Karev che conserveranno gli ovuli di Izzie prima che la chemioterapia li danneggi, così se in futuro vorrà, potrà avere dei figli, però gli ovuli si conservano meglio se fecondati e quindi chiede ad Alex di fecondarli in quanto suo compagno, anche se capisce che non è la situazione ideale per un concepimento.

Owen si sente in colpa per quello che ha fatto a Cristina, ma lei dice che può gestire la situazione, fanno l'amore ma poi lei ha paura di addormentarsi con lui accanto e allora Hunt chiede a Shepherd di visitarlo per vedere se può risolvere il suo problema.

Con l'aiuto di Richard, Derek prepara una proposta di matrimonio molto originale: fa entrare Meredith in ascensore e le mostra le tac di alcuni casi importanti che hanno seguito insieme e ogni caso ha significato qualcosa di importante per la loro storia d'amore facendogli capire che vuole passare il resto della sua vita con lei e Meredith finalmente accetta.

Miranda rimprovera gli specializzandi per aver ignorato Izzie tutto il giorno augurandosi che il giorno seguente miglioreranno; Alex si sente in colpa per averla evitata e decide di passare la notte nella stanza della sua ragazza.

La paziente di Mark, Karev e Lexie alla fine muore e i nipoti che sembravano tanto indifferenti e desiderosi di andarsene, soffrono e chiedono di poter stare ancora un po' con la loro zia.

Meredith va da Cristina per dirle che si è fidanzata e l'amica dice di aver rotto con Owen.