L’episodio inizia con una ragazza che si sveglia nuda nella sua casa dopo aver passato la notte con uno sconosciuto rimorchiato in un bar la sera prima, la ragazza va di fretta perché è in ritardo per il suo primo giorno di lavoro e quindi liquida lo sconosciuto che si è appena svegliato, subito dopo essersi ripresentati.

La ragazza è Meredith Grey, figlia di Ellis Grey nota luminare della chirurgia, è una specializzanda al primo anno di tirocinio presso il Seattle Grace Hospital che come primo giorno dovrà affrontare un turno di 48 ore insieme a tutti gli altri specializzandi di chirurgia.

In ospedale conosce gli altri tirocinanti che come lei sono stati affidati alla dottoressa Bailey, nota come la nazista per la sua severità, Cristina Yang, Izzie Stevens e George O’Manley e si trova subito in sintonia con Cristina.

Durante la giornata Meredith scoprirà che lo sconosciuto con cui ha passato la notte è un chirurgo, più precisamente un neurochirurgo che si chiama Derek Shepherd ed è uno degli aiuti del primario di chirurgia; Meredith è molto imbarazzata per la situazione mentre Derek le chiede di uscire nuovamente insieme, ma lei rifiuta perché non vuole mischiare la vita privata con il lavoro.

La paziente che viene affidata a Meredith è Katie Bryce, un’adolescente che ha avuto delle convulsioni improvvise che nessuno riesce a spiegare e visto che dagli esami non risulta nulla, per incentivare gli specializzandi Derek offre un posto in sala operatoria allo specializzando che lo aiuterà a capire che cosa provoca le convulsioni alla ragazza.

Cristina chiede a Meredith di studiare il caso insieme perché muore dalla voglia di entrare in sala operatoria mentre Meredith vuole stare alla larga da Derek, così Cristina le chiede il motivo e lei si confida dicendole che ha passato la notte con lui; le due ragazze trovano la soluzione e Derek invita Meredith ad assistere all’intervento in sala operatoria nonostante la ragazza si sia fatta da parte per cedere il posto a Cristina, ma lui è irremovibile così Meredith entra in sala facendo arrabbiare Cristina, ma a fine giornata chiariranno tutto.

George O’Manley invece conosce l’altro aiuto del primario : il dottor Preston Burke, famoso cardiochirurgo che dopo aver visto quando è imbranato George, decide di portarlo in sala operatoria già dal primo giorno; all’inizio l’intervento va bene ma poi George sbaglia e si blocca, così gli viene affibbiato il soprannome di 007 (licenza di uccidere).

Alla fine del turno Meredith va a trovare la mamma per raccontarle la giornata e si scopre che Ellis Grey è malata di Alzheimer e non riconosce neanche sua figlia.