Sebbene pratichi sesso sicuro, Simon ha paura quando la sua ragazza del momento, Sandra (guest star Olivia Allen), gli confessa di avere l'anemia falciforme. Nel frattempo, Martin e Mac (guest star Kyle Searles) mandano il ragazzo di Ruthie, Vincent (guest star Thomas Dekker), ad un appuntamento con un'altra ragazza. Inoltre, Matt, Lucy, Kevin e Ruthie pensano a come affrontare la situazione di dover dire ad Eric e ad Annie che Mary (Jessica Biel, che non compare in questo episodio), è incinta di nuovo, ma anche a nascondere il fatto che lei ha abbandonato suo marito Carlos e suo figlio Charles. Infine, Annie decide di andare a New York per fare una visita a Mary!